诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
大展宏“兔”——癸卯年生肖文物图片联展即将推出******
卯门生紫气，兔岁报新春。
公元2023年，中华传统生肖纪年中的癸卯兔年如约而至。
中国文物报社联合52家文博机构共同策划的 “大展宏‘兔’——癸卯年生肖文物图片联展”正在紧张筹备，即将于春节期间在全国百余城市博物馆和公共文化空间同步推出，甄选319件兔主题文物，为喜迎新年的全国公众献上一份“文物新年礼”。
十二生肖作为中国人民乃至整个中华文化圈中普及率最高的传统文化符号，也是春节的吉祥物和传统年俗文化的象征，是中华优秀传统文化的重要组成部分。党的二十大报告指出：坚守中华文化立场，提炼展示中华文明的精神标识和文化精髓，加快构建中国话语和中国叙事体系，讲好中国故事、传播好中国声音，展现可信、可爱、可敬的中国形象。中办国办曾在实施中华优秀传统文化传承发展工程的意见中明确提出：加强对传统历法、节气、生肖和饮食、医药等的研究阐释、活态利用，使其有益的文化价值深度嵌入百姓生活。十二生肖作为中国人民乃至整个中华文化圈中普及率最高的传统文化符号，也是春节的吉祥物和传统年俗文化的象征，是可信、可爱、可敬的中国形象的重要组成部分。今天，我们在春节期间推出生肖文物题材的专题展览，也正是践行党的二十大精神，传承、弘扬中华优秀传统文化的一项重要举措。
展览共分为四个部分，第一部分序篇生肖文化的源与流，追溯十二生肖的形成与早期人类的动物崇拜意识，以及将生肖作为春节的吉祥物，成为年俗文化象征的文化渊源；第二部分迷踪在旷野，讲述自然生态中的兔，我国作为世界上最早驯养兔的国家之一，中华先民爱兔、养兔、猎兔，同时使用兔皮毛制品，将兔的形象描绘在生活器物之上，使之成为中国人多彩生活中的重要元素；第三部分千古寄明月，展现历史文化中的兔，通过玉器、瓷器、青铜器、绘画等各类与兔相关的文物遗存，表现我国兔文化历史源远流长；第四部分霜辉映凡尘，展示民俗文化中的兔，基于月兔的神性色彩，全国各地都流行着与玉兔相关的神话传说、民俗典故，在剪纸、刺绣、年画中，亦可随处看到兔的形象。
联展将于2023年春节前夕在各联展博物馆陆续开幕，同步奉展于公众。恭祝兔年里人人扬眉“兔”气，大展宏“兔”！具体展期安排将通过中国文物报社所属新媒体平台即时发布。
敬请关注！
联展单位：
中国文物报社、中国妇女儿童博物馆、北京自然博物馆、天津博物馆、河北博物院、邯郸市博物馆、山西博物院、临汾市博物馆、内蒙古河套文化博物院、鄂尔多斯市博物院、辽宁省博物馆、大连博物馆、吉林省博物院、黑龙江省博物馆、南京中国科举博物馆、常州博物馆、徐州博物馆、宁波博物院、安徽博物院、福建博物院、晋江市博物馆、厦门市博物馆、故宫鼓浪屿外国文物馆、福建中国闽台缘博物馆、江西省博物馆、景德镇中国陶瓷博物馆、高安市博物馆、赣州市博物馆、九江市博物馆、青岛德国总督楼旧址博物馆、河南博物院、漯河市博物馆、洛阳民俗博物馆、湖北省博物馆、随州市博物馆、长沙市博物馆、广东海上丝绸之路博物馆、东莞市博物馆、深圳市金石艺术博物馆、广西民族博物馆、桂林博物馆、重庆中国三峡博物馆、重庆自然博物馆、四川博物院、金沙遗址博物馆、贵州省博物馆、西安博物院、宝鸡青铜器博物院、渭南市博物馆、甘肃省博物馆、青海省博物馆、宁夏回族自治区博物馆、宁夏固原博物馆
图片支持：
故宫博物院、中国国家博物馆、中国美术馆、中国社会科学院考古研究所、保利艺术博物馆、赤峰博物馆、昭君博物院、南京博物院、扬州博物馆、常熟博物馆、安徽省文物考古研究所、萍乡博物馆、湖南博物院、衡阳市博物馆、广汉三星堆博物馆、甘肃博物馆联盟
精彩文物提前看：
清丨玛瑙兔
安徽博物院
唐丨青玉卧兔
河南博物院
清丨青玉嵌宝石卧兔
故宫博物院
汉丨胡傅温酒樽
山西博物院
西周丨曾侯谏铜盉
湖北省博物馆
唐丨三彩卧兔枕
河北博物院
青花褐彩瓷兔
长沙博物馆
明丨孔雀绿釉黑花开光人物梅瓶
扬州博物馆
金丨黄绿彩兔纹荷叶口长颈瓶
赤峰博物馆
明丨青花“蟾宫折桂”山形笔架
南京中国科举博物馆
北齐丨高洋墓门墙壁画（摹本）
河北博物院
明丨水陆画子丑寅辰卯巳元神君众图轴
山西博物院
明丨玉兔耳环
定陵博物馆
清丨泥制兔儿爷
故宫博物院
